电化学免疫突破！吉林大学卢革宇教授团队SA：植入式锌-锰电池持续、原位递送免疫激动剂

【研究背景&研究内容】

(研究背景) Mn2+离子在促进cGAS-STING通路激活中起着至关重要的作用。这些离子可以自由穿透细胞膜，增加cGAS对双链DNA的亲和力，进一步激活STING通路，从而刺激树突细胞的成熟，增强肿瘤特异性T细胞反应。此外，Mn2+离子可以通过芬顿样反应诱导细胞凋亡，并产生有毒羟基自由基，这会放大氧化应激，促进有效的免疫原性细胞死亡效应。然而，游离的Mn2+离子可以从注射部位迅速进入循环系统并被迅速消除。有效递送Mn2+离子对于最大限度地发挥免疫敏感功能至关重要。

近年来，研究人员通过利用分子工程和纳米生物技术策略引入外源锰离子进行免疫激活和肿瘤消除。代表性载体包括响应性Mn基纳米激动剂，如Mn层状双氢氧化物纳米颗粒、Mn纳米纤维水凝胶、Mn脂质纳米复合材料和Mn聚合物纳米材料。然而，Mn2+免疫激动剂作为免疫疗法的临床开发面临挑战，包括（i）由于纳米颗粒的停留时间短（不到2天），需要频繁静脉注射，（ii）与非靶向全身给药相关的不良毒性和免疫抑制作用，以及（iii）某些实体瘤部位的可及性有限。

(研究内容) 鉴于此，吉林大学卢革宇/贾晓腾团队提出了一种可植入的肿瘤微环境（TME）激活的Zn//MnO2电池。该电池利用体液作为电解质，氧化还原活性物质作为介质，能够持续局部输送金属离子去调控TME和激活免疫系统。这种方法延长了电池寿命，并提供了电化学界面之外的额外电荷转移路径。与未连接的电池（即处于开路状态）相比，电池放电通过Mn2+和固体MnO2之间的有效双电子转移转换以及内源性谷胱甘肽的消耗，促进了Mn离子的更大局部生成。在GSH耗竭的帮助下，氧化应激失衡是通过Mn2+诱导的Fenton样反应和Zn2+诱导的线粒体积累来实现的。所有这些产物都有助于肿瘤细胞发生免疫原性死亡，刺激cGAS-STING通路，激活树突状细胞，增加T淋巴细胞浸润，逆转免疫抑制微环境（从M2巨噬细胞转变为M1巨噬细胞）。这最终导致了良好的抗肿瘤效果，最终实现了99.6%的肿瘤生长抑制率。其成果以题为“Tumor microenvironment-activated Zn//MnO2 battery for sustained and local electrochemical immunotherapy”在国际知名期刊Science Advances上发表。

【研究亮点】

⭐肿瘤微环境（TME）激活的电化学反应，具有癌细胞靶向性：使用磷酸盐缓冲液（PB，pH = 7.4）模拟正常组织条件和PB（pH = 6.8）与GSH（100 μM）模拟肿瘤条件的电化学。在PB电解质（pH = 7.4）中没有明显的氧化还原峰。相比之下，在含GSH的PB电解质中观察到两个氧化还原峰，这归因于固体MnO2的还原和GSH/GSSG的氧化还原介导，证明该电池具有TME激活的电化学反应。细胞毒性实验也佐证了电池具有良好的癌细胞靶向性，而对正常细胞的杀伤作用均小于20%。

⭐内源GSH供电池长效运作，原位递送大量金属离子：TME中存在大量谷胱甘肽（GSH），在电池放电过程中GSH介体由于与MnO2/Mn2+相比较低的氧化还原电位而还原固体MnO2。这种自发的化学过程赋予电池耗尽GSH的能力，同时提供额外的氧化还原能力。随后，氧化型谷胱甘肽（GSSG）在电极上接受电子，将其转化为GSH并完成介导循环。同时，在TME的阴极处建立了一个由可溶性Mn2+和固体MnO2组成的循环回路，该回路由双电子反应促进，去原位产生大量Mn离子。Zn离子的产生由化学腐蚀和电化学放电介导。

⭐电化学调控免疫原性细胞死亡、激活天然免疫、抑制肿瘤生长：Zn//MnO2电池诱导了通过多种机制介导的强效抗肿瘤免疫反应。一方面，该电池通过促进树突状细胞成熟、CD8细胞毒性T细胞分泌和CD4辅助T细胞分泌，有效地产生了协同免疫激活。另一方面，它通过明显降低Tregs的比例和极化M2巨噬细胞与M1巨噬细胞，释放级联适应性免疫反应，缓解了TME的免疫抑制。这创造了一种免疫支持性TME，增强免疫细胞的持久反应并抑制肿瘤生长。

【图文导读】

图1. 肿瘤微环境激活的Zn//MnO2电池在大气环境中的电化学特性。

（A）电池储能机构示意图。（B）在2 M ZnSO4和0.5 M MnSO4中不同扫描速率下的CV曲线。（C）在5 mV s-1下，电池在100 μM GSH + 6.8 PB（左）或0.5 M MnSO4（右）电解质中的CV曲线。在PB（pH = 7.4）或含GSH的PB（pH = 6.8）电解质下，Zn//MnO2电池的（D）CV和（E）恒电流放电曲线。（F）在不同放电阶段测量的电解质中的Mn和Zn浓度。不同放电时间下，MnO2阴极在含GSH的PB（pH = 6.8）中的（G）XRD图谱，以及（H）Mn 3s和（I）O 1s的XPS图谱。

肿瘤微环境（TME）活化电池由金属锌箔阳极和α-二氧化锰（α-MnO2）阴极组成，两者都表现出优异的生物相容性。当这种电池植入小鼠皮下区域时，它使用体液作为电解质，并利用TME中的谷胱甘肽（GSH）作为电极和反应物之间的电子穿梭，从而提高放电容量并延长电池寿命。在放电过程中，由于与MnO2/Mn2+相比氧化还原电位较低，GSH介体还原了固体MnO2。这种自发的化学过程赋予电池耗尽GSH的能力，同时提供额外的氧化还原能力。随后，氧化型谷胱甘肽（GSSG）在电极上接受电子，将其转化为GSH并完成介导循环。同时，在TME的阴极处建立了一个由可溶性Mn2+和固体MnO2组成的循环回路，该回路由双电子反应促进。总的来说，这些发现提供了令人信服的证据，表明Zn//MnO2电池可以在TME中激活，从而在放电过程中长时间持续产生Zn和Mn离子。

阳极：Zn – 2 e- → Zn2+ (1)

阴极：MnO2 + 2 GSH + 2 H+ → GSSG + Mn2+ + 2 H2O (2)

MnO2 + e- + 4 H+ → Mn3+ + 2 H2O (3)

MnO2 + 2 e- + 4 H+ → Mn2+ + 2 H2O (4)

图2. 电池介导的4T1细胞微环境调节。

（A）Zn//MnO2电池在DMEM介质中的放电曲线。（B）Zn和Mn离子的细胞外和细胞内浓度。（C）使用JC-1探针的ΔΨm荧光图像。（D）JC-1单体表达的定量分析。线粒体电位的（E）FCM图和（F）对应定量分析。ROS的（G）代表性共聚焦图像和（H）定量荧光强度。细胞渗透pH变化的（I）荧光图像和（J）相应定量强度。

考虑到肿瘤生存的基本条件，调节TME在抑制癌症生长方面显示出巨大的潜力。Zn//MnO2电池通过放电和化学反应（H+和GSH）调节TME，产生金属离子（Zn2+、Mn2+、Mn3+）。首先，细胞中锌离子的过度积累会破坏线粒体功能。这会导致电子从电子传输链泄漏，并增加ROS水平。过量的ROS会损害线粒体膜脂质、蛋白质和DNA，损害结构完整性，最终导致线粒体膜电位的丧失。其次，Mn2+可以与H2O2发生芬顿样反应，产生·OH、OH-和Mn4+。这一过程导致ROS含量增加，微环境pH值升高。值得注意的是，ROS的积累以及Mn4+的减少导致GSH水平降低。Mn3+的水解进一步降低了微环境的酸度。此外，放电电流促进H2O2转化为·OH，进一步增加ROS水平。

2 Mn3+ → Mn2+ + Mn4+ (5)

Mn4+ + 2 H2O → MnO2 + 4 H+ (6)

Mn2+ + H2O2 → Mn4+ + OH- + ·OH (7)

图3. 电池在4T1乳腺肿瘤模型中的抗肿瘤治疗作用。

（A）电池介导的肿瘤治疗过程示意图。（B）肿瘤组织的代表性照片。（C）平均肿瘤生长曲线。（D）肿瘤重量曲线。（E）电池介导治疗肺转移的示意图。（F）小鼠的活体生物发光成像信号。（G）第36天代表性肺的数码照片、体外H&E染色、Ki67染色和TUNEL染色。

使用4T1三阴性癌症乳腺癌模型研究了体内抗肿瘤效果，该模型具有攻击性，免疫原性差，并自发转移到远处器官。与其他实验组形成鲜明对比的是，DB组取得了优异的抗肿瘤疗效，显著抑制了肿瘤生长，肿瘤抑制率高达99.6%，表明DB组具有优异的抗肿瘤作用。除此之外，为了评估Zn//MnO2电池的长期体内免疫记忆效应，通过第二次暴露于4T1-Luc细胞建立了肿瘤转移模型，DB组是促进免疫记忆和对抗肺部肿瘤转移的最有效治疗方法。

图4. 电池介导的多机制免疫激活。

（A）电池介导的免疫测定示意图。淋巴结中成熟DC的（B）FCM分析和（C）对应定量。（D）肿瘤中DC成熟的量化。（E）流式细胞术检测肿瘤内CD8+T细胞中IFN-γ+的表达。（F）肿瘤、（G）淋巴结和（H）脾脏内CD8+T细胞中IFN-γ+的统计分析。脾脏Treg细胞的（I）FCM分析和（J）对应定量。（K）肿瘤中Treg细胞的定量分析。（L）肿瘤组织中促炎M1表型巨噬细胞和促肿瘤M2表型巨噬细胞的FCM分析。（M）M1型/M2型巨噬细胞比率的定量分析。

淋巴结（LN）和脾脏是最重要的免疫组织和器官，含有大量淋巴细胞，是人体免疫的中心。此外，肿瘤引流淋巴结（TDLN）是TAA通过淋巴管到达的第一个部位，被DC吸收，并被呈递给T细胞进行适应性免疫反应以消除肿瘤细胞。因此，我们收集了小鼠的LN、脾脏和肿瘤来评估免疫相关指标的百分比。结果表明，首先，放电电池组（DB）组在体内有效地诱导了DC成熟，这有利于通过调节T细胞的增殖来启动下游免疫反应；其次，在淋巴结、脾脏和肿瘤中引发了强烈的T细胞免疫反应；最后，由电池引起的缓解的免疫抑制增强了免疫细胞的杀伤作用。

【结论】

该研究团队构筑了一种可植入的Zn//MnO2电池，该电池利用肿瘤微环境流体作为电解质，能够延长放电时间，增加放电电流，并持续释放Zn和Mn离子，用于无药物的癌症免疫疗法。这种局部电化学免疫治疗策略通过在TME中启动电池放电，允许在肿瘤细胞内持续输送金属离子。与其他治疗方法相比，这种可植入电池可以降低全身毒性，并通过单次植入保持连续放电11天，从而提高患者的依从性，缓解与传统可注射纳米激动剂保留时间短相关的问题。电池放电产生Zn2+和Mn2+，以诱导ICD效应并在肿瘤细胞中释放DAMPs。另一方面，Mn2+促进cGAS- STING通路的级联激活，导致I-IFN和促炎细胞因子的分泌增加。这两种机制共同促进了DC的成熟和T淋巴细胞的浸润，增强了身体的免疫反应。此外，该电池通过降低Treg细胞水平和增加M1/M2巨噬细胞比率来逆转肿瘤免疫抑制微环境。在上述综合作用下，该电池在小鼠乳腺癌症模型中实现了99.6%的TGI率。其他涉及免疫相关生理或病理的疾病，如感染性、炎症性和自身免疫性疾病，也将受益于这种电池输送系统。总体而言，这项工作表明，微环境激活电池有效地传递金属离子并激活免疫反应，使其成为一种有前景的治疗设备。

【文献链接】

文章题目：Tumor microenvironment-activated Zn//MnO2 battery for sustained and local electrochemical immunotherapy

所有作者：Xiaoran Ding, Xiaoteng Jia*, Hongming Yuan, Daxin Pang, Hualu Zhao, Peng Sun, Fangmeng Liu, Danming Chao, Meiying Xin*, Caiyun Wang*, Geyu Lu, Gordon Wallace

期刊官方简写：Sci. Adv. 2025, 11, eadu1647, DOI: 10.1126/sciadv.adu1647

【团队介绍】

近年来，卢革宇/贾晓腾团队一直致力于生物电池治疗领域的研究，已取得一系列成果（Nat. Commun., 2023, 14, 297；Sci. Adv.,2025, 11, eadu1647；Adv. Mater., 2024, 36, 2410205；ACS Nano, 2024, 18, 15681-15694；Chem. Sci., 2023, 14, 2123-2130）。该研究工作是团队在植入式电池激活免疫治疗肿瘤方面取得的新进展。

【相关工作展示】

1.Y. Zhou, X. T. Jia, D. X. Pang, S. Jiang, M. H. Zhu, G. Y. Lu, Y. P. Tian, C. Y. Wang, D. M. Chao, and G. Wallace, An integrated Mg battery-powered iontophoresis patch for efficient and controllable transdermal drug delivery. Nat. Commun., 2023, 14, 297. DOI: 10.1038/s41467-023-35990-7.

2.X. R. Ding, X. T. Jia, H. M. Yuan, D. X. Pang, H. L. Zhao, P. Sun, F. M. Liu, D. M. Chao, M. Y. Xin, C. Y. Wang, G. Y. Lu, and G. Wallace, Tumor microenvironment-activated Zn//MnO2 battery for sustained and local electrochemical immunotherapy. Sci. Adv., 2025, 11, eadu1647. DOI: 10.1126/sciadv.adu1647.

3.X. N. Ma, Y. Zhou, M. Y. Xin, H. M. Yuan, D. M. Chao, F. M. Liu, X. T. Jia, P. Sun, C. Y. Wang, G. Y. Lu, and G. Wallace, A Mg battery-integrated bioelectronic patch provides efficient electrochemical stimulations for wound healing. Adv. Mater., 2024, 36, 2410205. DOI: 10.1002/adma.202410205.

4.Y. Zhou, X. N. Ma, C. C. Yu, Y. P. Tian, Q. Liang, M. Y. Xin, P. Sun, F. M. Liu, D. M. Chao, X. T. Jia, A wearable self-charging electroceutical device for bacteria-infected wound healing. ACS Nano, 2024, 18, 15681-15694. DOI: 10.1021/acsnano.4c01818.

5.X. T. Jia, X. N. Ma, L. Zhao, M. Y. Xin, Y. L. Hao, P. Sun, C.G. Wang, D.M. Chao, F.M. Liu, C. Y. Wang, A biocompatible and fully erodible conducting polymer enables implanted rechargeable Zn batteries. Chem. Sci., 2023, 14, 2123-2130. DOI: 10.1039/d2sc06342e.